Wissenschaftliche Studien

Forschungsschwerpunkte und Projekte:

Bedeutung genetischer Risikovarianten im Lipidstoffwechsel für die Entstehung eines Hepatozellulären Karzinom

Projekte AG Nischalke:

In Deutschland spielt neben der chronischen Virushepatitis vor allem die alkoholische und nicht-alkoholische Fettleberhepatitis eine ätiologisch herausragende Rolle für die Entstehung eines hepatozellulären Karzinoms (HCC). In den vergangenen Jahren zeigte sich, dass Punktmutationen insbesondere in Genen des Fettstoffwechsels das individuelle HCC Risiko stark beeinflussen. So konnten wir nachweisen, dass die PNPLA3 I148M (rs738409) Variante im Adiponutrin-Gen einen starken Risikofaktor für ein Alkohol assoziiertes HCC darstellt. Welche Mechanismen, das stark erhöhte HCC-Risiko verursachen, ist bisher aber nur unzureichend geklärt. Inzwischen konnten wir zwei weitere Varianten im NCAN und TM6SF2 Gen identifizieren, die alleine und synergistisch mit der PNPLA3 Mutation das HCC Risiko deutlich erhöhen. Dadurch stellen sich die genetischen Einflussfaktoren auf das HCC-Risiko inzwischen komplexer dar. Für keine der diskutierten Genvarianten ist geklärt, warum sie das HCC-Risiko bei alkoholischer Leberzirrhose erhöhen. Durch Untersuchungen an Leberzellen die mit den jeweiligen Risikovarianten transduziert wurden, versuchen wir die zugrunde liegenden Mechanismen aufzuklären. Darüber hinaus, sollen im Rahmen einer genomweiten Assoziations-Studie weitere genetische Risikofaktoren für die Entstehung eines Alkohol bedingten HCC identifiziert werden.

Von den Untersuchungen erwarten wir uns Aufklärung über welche Pathomechanismen, die bekannten genetischen Risikofaktoren das HCC-Risiko bei alkoholischer Fettleber erhöhen. Auch könnten sich neue Ansätze zur HCC-Prävention durch Intervention mit den gefundenen Signalwegen ergeben. Da epidemiologisch eine Zunahme der Fettleber-Häufigkeit erwartet wird, die vor allem bei Patienten mit genetischer Prädisposition das Karzinomrisiko steigern dürfte, ist es besonders wichtig, diesen Forschungsansatz zu verfolgen, um Patienten mit einem besonders hohen HCC Risiko zu identifizieren und Ansätze für eine gezielte HCC Prävention zu entwickeln.

Mitarbeiter*innen:

		Dr. rer. nat. Hans Dieter Nischalke Gruppenleitung hans_dieter.nischalke@ukbonn.de
		Gudrun Hack Biologielaborantin gudrun.hack@ukbonn.de
		Franziska Schmalz MSc./Doktorandin franziska.schmalz@ukbonn.de
		Christine Möller MSc. christine.moeller@ukbonn.de

Kooperationspartner:

Prof. Dr. Thomas Berg (Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie am Universitätsklinikum Leipzig)
Dr. rer. nat. Katrin Czogalla (Institut für Experimentelle Hämatologie und Transfusionsmedizin, UK Bonn)
Dr. Eva Bartok (Institut für Klinische Chemie und Pharmakologie, UK Bonn).
Prof. Dr. med. Gunther Hartmann (Institut für Klinische Chemie und Pharmakologie, UK Bonn).
Priv.-Doz. Dr. Margarete Odenthal (Institut für Pathologie, Uniklinik Köln).
Prof. Dr. med. Felix Stickel (Experimentelle Hepatologie, Klinik für Gastroenterologie u. Hepatologie, Universitätsspital Zürich, Schweiz)

Ausgewählte Publikationen:

1. Innes H, Nischalke HD, Guha IN, Weiss KH, Irving W, Gotthardt D, Barnes E, Fischer J, Ansari MA, Rosendahl J, Lin SK, Marot A, Pedergnana V, Casper M, Benselin J, Lammert F, McLauchlan J, Lutz PL, Hamill V, Mueller S, Morling JR, Semmler G, Eyer F, von Felden J, Link A, Vogel A, Marquardt JU, Sulk S, Trebicka J, Valenti L, Datz C, Reiberger T, Schafmayer C, Berg T, Deltenre P, Hampe J, Stickel F, Buch S.
The rs429358 Locus in Apolipoprotein E Is Associated With Hepatocellular Carcinoma in Patients With Cirrhosis Hepatol Commun. 2021 Dec 27. doi: 10.1002/hep4.1886.

2. Nischalke HD, Klüners A, Nattermann J, Berg T, Strassburg CP, Lutz P.
Hepatocellular Carcinoma Prevention by Aspirin: Are Platelets the Link? Hepatol Commun. 2021 Dec;5(12):2151-2152. doi: 10.1002/hep4.1769

3. Nischalke HD, Fischer J, Klüners A, Matz-Soja M, Krämer B, Langhans B, Goeser F, Soyka M, Stickel F, Spengler U, Nattermann J, Strassburg CP, Berg T, Lutz P.
A genetic variant in toll-like receptor 5 is linked to chemokine levels and hepatocellular carcinoma in steatohepatitis. Liver Int. 2021 Sep;41(9):2139-2148. doi: 10.1111/liv.14980.

4. Innes H, Buch S, Hutchinson S, Guha IN, Morling JR, Barnes E, Irving W, Forrest E, Pedergnana V, Goldberg D, Aspinall E, Barclay S, Hayes PC, Dillon J, Nischalke HD, Lutz P, Spengler U, Fischer J, Berg T, Brosch M, Eyer F, Datz C, Mueller S, Peccerella T, Deltenre P, Marot A, Soyka M, McQuillin A, Morgan MY, Hampe J, Stickel F.
Genome-Wide Association Study for Alcohol-Related Cirrhosis Identifies Risk Loci in MARC1 and HNRNPUL1. Gastroenterology. 2020 Oct;159(4):1276-1289.e7. doi:10.1053/j.gastro.2020.06.014

5. Nischalke HD, Lutz P, Bartok E, Krämer B, Langhans B, Frizler R, Berg T, Hampe J, Buch S, Datz C, Stickel F, Hartmann G, Strassburg CP, Nattermann J, Spengler U.
The PNPLA3 I148M variant promotes lipid-induced hepatocyte secretion of CXC chemokines establishing a tumorigenic milieu. J Mol Med (Berl). 2019 Nov;97(11):1589-1600. doi: 10.1007/s00109-019-01836-3.

6. Stickel F, Lutz P, Buch S, Nischalke HD*, Silva I, Rausch V, Fischer J, Weiss KH, Gotthardt D, Rosendahl J, Marot A, Elamly M, Krawczyk M, Casper M, Lammert F, Buckley TWM, McQuillin A, Spengler U, Eyer F, Vogel A, Marhenke S, von Felden J, Wege H, Sharma R, Atkinson S, Franke A, Nehring S, Moser V, Schafmayer C, Spahr L, Lackner C, Stauber RE, Canbay A, Link A, Valenti L, Grove JI, Aithal GP, Marquardt JU, Fateen W, Zopf S, Dufour JF, Trebicka J, Datz C, Deltenre P, Mueller S, Berg T, Hampe J, Morgan MY.
Genetic Variation in HSD17B13 Reduces the Risk of Developing Cirrhosis and Hepatocellular Carcinoma in Alcohol Misusers. Hepatology. 2020 Jul;72(1):88-102. doi: 10.1002/hep.30996. Epub 2020 May 20.

7. Reuken PA, Lutz P, Casper M, Al-Herwi E, Stengel S, Spengler U, Stallmach A, Lammert F, Nischalke HD, Bruns T.
The ATG16L1 gene variant rs2241880 (p.T300A) is associated with susceptibility to HCC in patients with cirrhosis. Liver Int. 2019 Dec;39(12):2360-2367. doi: 10.1111/liv.14239. Epub 2019 Sep 11.

8. Stickel F, Buch S, Nischalke HD, Weiss KH, Gotthardt D, Fischer J, Rosendahl J, Marot A, Elamly M, Casper M, Lammert F, McQuillin A, Zopf S, Spengler U, Marhenke S, Kirstein MM, Vogel A, Eyer F, von Felden J, Wege H, Buch T, Schafmayer C, Braun F, Deltenre P, Berg T, Morgan MY, Hampe J.
Genetic variants in PNPLA3 and TM6SF2 predispose to the development of hepatocellular carcinoma in individuals with alcohol-related cirrhosis. Am J Gastroenterol. 2018 Oct;113(10):1475-1483. doi: 10.1038/s41395-018-0041-8.

9. Lutz P, Krämer B, Kaczmarek DJ, Hübner MP, Langhans B, Appenrodt B, Lammert F, Nattermann J, Hoerauf A, Strassburg CP, Spengler U, Nischalke HD.
A variant in the nuclear dot protein 52kDa gene increases the risk for spontaneous bacterial peritonitis in patients with alcoholic liver cirrhosis. Dig Liver Dis. 2016 Jan;48(1):62-8. doi: 10.1016/j.dld.2015.09.011.

10. Buch S, Stickel F, Trépo E, Way M, Herrmann A, Nischalke HD, Brosch M, Rosendahl J, Berg T, Ridinger M, Rietschel M, McQuillin A, Frank J, Kiefer F, Schreiber S, Lieb W, Soyka M, Semmo N, Aigner E, Datz C, Schmelz R, Brückner S, Zeissig S, Stephan AM, Wodarz N, Devière J, Clumeck N, Sarrazin C, Lammert F, Gustot T, Deltenre P, Völzke H, Lerch MM, Mayerle J, Eyer F, Schafmayer C, Cichon S, Nöthen MM, Nothnagel M, Ellinghaus D, Huse K, Franke A, Zopf S, Hellerbrand C, Moreno C, Franchimont D, Morgan MY, Hampe J.
A genome-wide association study confirms PNPLA3 and identifies TM6SF2 and MBOAT7 as risk loci for alcohol-related cirrhosis. Nat Genet. 2015 Dec;47(12):1443-8. doi: 10.1038/ng.3417.

11. Salameh H, Raff E, Erwin A, Seth D, Nischalke HD, Falleti E, Burza MA, Leathert J, Romeo S, Molinaro A, Corradini SG, Toniutto P, Spengler U, Daly A, Day CP, Kuo YF, Singal AK.
PNPLA3 Gene Polymorphism Is Associated With Predisposition to and Severity of Alcoholic Liver Disease Am J Gastroenterol. 2015 May 12.

12. Nischalke HD, Lutz P, Krämer B, Söhne J, Müller T, Rosendahl J, Fischer J, Berg T, Hittatiya K, Fischer HP, Soyka M, Semmo N, Nattermann J, Sauerbruch T, Strassburg CP, Stickel F, Spengler U.
A common polymorphism in the NCAN gene is associated with hepatocellular carcinoma in alcoholic liver disease. J Hepatol. 2014 Nov;61(5):1073-9.

13. Nischalke HD, Berger C, Lutz P, Langhans B, Wolter F, Eisenhardt M, Krämer B, Kokordelis P, Glässner A, Müller T, Rosendahl J, Fischer J, Berg T, Grünhage F, Leifeld L, Soyka M, Nattermann J, Sauerbruch T, Stickel F, Spengler U.
Influence of the CXCL1 rs4074 A allele on alcohol induced cirrhosis and HCC in patients of European descent. PLoS One. 2013 Nov 18;8(11):e80848.

14. Trépo E, Nahon P, Bontempi G, Valenti L, Falleti E, Nischalke HD, Hamza S, Corradini SG, Burza MA, Guyot E, Donati B, Spengler U, Hillon P, Toniutto P, Henrion J, Franchimont D, Devière J, Mathurin P, Moreno C, Romeo S, Deltenre P.
Association between the PNPLA3 (rs738409 C>G) variant and hepatocellular carcinoma: Evidence from a meta-analysis of individual participant data. Hepatology. 2014 Jun;59(6):2170-7.

15. Nischalke HD, Schmitz V, Luda C, Aldenhoff K, Berger C, Feldmann G, Sauerbruch T, Spengler U, Nattermann J.
Detection of IGF2BP3, HOXB7, and NEK2 mRNA expression in brush cytology specimens as a new diagnostic tool in patients with biliary strictures. PLoS One. 2012;7(8):e42141.

16. Körner C, Riesner K, Krämer B, Eisenhardt M, Glässner A, Wolter F, Berg T, Müller T, Sauerbruch T, Nattermann J, Spengler U, Nischalke HD.
TRAIL receptor I (DR4) polymorphisms C626G and A683C are associated with an increased risk for hepatocellular carcinoma (HCC) in HCV-infected patients. BMC Cancer. 2012 Mar 8;12:85.

17. Nischalke HD, Berger C, Luda C, Müller T, Berg T, Coenen M, Krämer B, Körner C, Trebicka J, Grünhage F, Lammert F, Nattermann J, Sauerbruch T, Spengler U.
The CXCL1 rs4074 A allele is associated with enhanced CXCL1 responses to TLR2 ligands and predisposes to cirrhosis in HCV genotype 1-infected Caucasian patients. J Hepatol. 2012 Apr;56(4):758-64.

18. Nischalke HD, Berger C, Luda C, Berg T, Müller T, Grünhage F, Lammert F, Coenen M, Krämer B, Körner C, Vidovic N, Oldenburg J, Nattermann J, Sauerbruch T, Spengler U.
The PNPLA3 rs738409 148M/M genotype is a risk factor for liver cancer in alcoholic cirrhosis but shows no or weak association in hepatitis C cirrhosis. PLoS One. 2011;6(11):e27087.

19. Nischalke HD, Coenen M, Berger C, Aldenhoff K, Müller T, Berg T, Krämer B, Körner C, Odenthal M, Schulze F, Grünhage F, Nattermann J, Sauerbruch T, Spengler U.
The toll-like receptor 2 (TLR2) -196 to -174 del/ins polymorphism affects viral loads and susceptibility to hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C. Int J Cancer. 2012 Mar 15;130(6):1470-5.

20. Feldmann G, Nischalke HD*, Nattermann J, Banas B, Berg T, Teschendorf C, Dührsen U., Halangk J, Iwan A., Sauerbruch T, Caselmann W, Spengler U.
Induction of Interleukin-6 by HCV core protein in hepatitis C-associated mixed cryoglobulinemia and B-cell Non-Hodgkin’s lymphoma Clin Cancer Res. 2006 Aug 1;12(15):4491-8.