MEDIZINISCHE KLINIK UND POLIKLINIK I
Gastroenterologie, Hepatologie, Infektiologie, Nephrologie, Endokrinologie, Diabetologie
UNIVERSITÄTSKLINIKUM BONN
Prof. Dr. Christian Strassburg











 

Wissenschaftliche Studien


Forschungslabor - Arbeitsgruppe PD Dr. Gonzalez-Carmona

 

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0228 / 287 -19512


Gastroenterologischer Notfall
Endoskopie Bereitschaftsdienst
(nur interner Zugriff möglich!)
0228 / 287 -15259


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Dienstarzt Innere Medizin
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Kontakt:

Medizinische Klinik und Poliklinik I
Labor für molekulare Therapieforschung
Biomedizinisches Zentrum, Haus 13
3.OG Raum 201 und 008 sowie Haus 26 UG Räume 61, 62, 63 und 64

Telefon: +49 228 287 51412/51413 Biomedizinisches Zentrum
Telefon: +49 228 287 17017              CIO, Onkologische Ambulanz
Mobile: +49 (0) 151 58280483          Frau Brinkmann
Fax: +49 228 287 11483

Leitung:

PD. Dr. Maria Gonzalez-Carmona

Mitarbeiter/innen:

Kathrin Brinkmann
Anahita Bahadori (cand. med.)
Faris Al-Awad (cand. med.)
Regina M. Hillebrand (cand. med.)
Julia Waysczak (cand. med., Bonforpromotionsstipendiatin)
Maximilian Bolch (cand. med.)
Jan Feder (cand. med.)

 
   

Forschungsschwerpunkte und Projekte:

Immuntherapie des HCC



Projekte AG Gonzalez:

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist die fünfhäufigste Tumorerkrankung weltweit. Unabhängig von der Ätiologie ist die Entstehung eines HCC eine der schwerwiegendsten Komplikationen der Leberzirrhose. Das HCC stellt außerdem die häufigste Todesursache bei Leberzirrhose dar. Trotz der Fortschritte in Diagnostik und Therapie ist die Prognose des HCC immer noch infaust. Die verfügbaren Behandlungsmethoden sind für die meist fortgeschrittenen HCC ungeeignet, so dass effektivere HCC-Therapien dringend benötigt werden.

Eine sehr attraktive Strategie zur Bekämpfung von Tumorerkrankungen wie dem HCC sind immuntherapeutische Ansätze mit Dendritischen Zellen (DC), die - beladen mit Tumor-assoziierten Antigenen (TAA) - Tumor-spezifische zytotoxische T-Zellantworten induzieren. In eigenen Vorarbeiten konnten wir durch DC, die mit dem HCC-assoziierten Tumorantigen, alpha-Fetoprotein (AFP), beladen wurden, eine spezifische T-Zell-vermittelte Immunantwort gegen AFP-exprimierende HCC-Zellen erzielen. In der klinischen Anwendung hat sich diese Therapiestrategie jedoch bisher als wenig effektiv erwiesen. Das Labor für molekulare Therapieforschung und Immuntherapie der Medizinischen Klinik und Poliklinik I beschäftigt sich daher mit der Entwicklung und der Optimierung immunologischer Therapieansätze zur Behandlung des HCC.

Das Vorhandensein eines immunsuppressiven Tumormilieus wird beim HCC wie auch bei anderen soliden Tumoren als wahrscheinlichste Erklärung für die geringe in vivo Wirksamkeit der DC-vermittelten Immuntherapien angeführt. Dieser Limitation kann durch Einbringung von Th1-inflammatorischen Zytokinen wie z.B. Interleukin (IL)-12 oder IL-2, sowie potenten kostimulatorischen Moleküle wie CD40Ligand (CD40L) begegnet werden. Zur Optimierung der Wirksamkeit einer Vakzinierung mit TAA-beladenen DC wird die gleichzeitige Gabe von kostimulatorischen Molekül- oder Zytokin- (wie CD40L, IL-12, IL-2 und GM-CSF)-exprimierenden Adenoviren erforscht. Unsere ersten Daten hierbei zeigen, dass die intratumorale Behandlung mit CD40L-exprimierenden DC eine signifikante von CD4+/CD8+-T-Zellen abhängige Tumorregression von etablierten HCC-Tumoren induzieren kann. Durch die intratumorale Überexpression von immunstimulatorischen Zytokinen im HCC soll die immunsuppressive Umgebung des Tumors in ein inflammatorisches Tumormilieu verwandelt werden. Der möglicherweise bereits durch diese Maßnahme vermittelte anti-tumorale Effekt soll durch die Einbringung von TAA-beladenen DC, die HCC-spezifische, zytotoxische T-Zellen (CTL) induzieren, verstärkt werden. Die so aktivierten CTL sollten in dem durch die Überexpression von IL-12 bzw. CD40L induzierten inflammatorischen Tumormilieu eine deutlich effektivere anti-tumorale Immunantwort vermitteln können als dies bisher - unter den im Tumor vorherrschenden immunsuppressiven Bedingungen möglich war.

Da die meisten HCC auf dem Boden einer Leberfibrose/-zirrhose entstehen, wird derzeit in unserer Arbeitsgruppe der Einfluss der Leberfibrose/-zirrhose auf die DC-basierte Immuntherapie des HCC in einem Fibrosemodell der Leber in vivo untersucht. HCC-Zellen besitzen eine hohe Mutationsrate, wodurch sich im Verlauf der Therapie Therapie-resistente Tumorzellsubpopulationen ausbilden. Daher sind multimodale Kombinationstherapien Monotherapien vorzuziehen. Aufgrund der ausgeprägten Neoangiogenese im HCC, erscheint die Kombination von Immuntherapie und Anti-Angiogenese sinnvoll. Daher werden immunologische Ansätze gegen die Tumorangiogenese oder anti-angiogene Faktoren in der Leber ebenfalls erprobt und mit dem oben beschriebenen immuntherapeutischen Ansatz kombiniert und im Hinblick auf synergistische, anti-tumorale Effekte untersucht.

Die Ergebnisse werden die Grundlage für klinische Studien zur Immuntherapie für Patienten mit fortgeschrittenem HCC bilden.

Beispiel eines Versuchsaufbaus:    



Drittmittelförderung der Arbeitsgruppe:

2008 - 2009

BONFOR-Nachwuchsförderung: Thema: Induktion einer Immunantwort mittels der Kombination von Dendritischen Zellen, die die Immunantwort gegen das Tumor-assoziierte Antigen AFP und gegen das Angiogense-assoziierte Antigen flk-1 richten.

2009 - 2012

DFG Sachbeihilfe
Thema:
Induktion einer spezifischen Immunantwort gegen alpha-Fetroprotein (AFP) mittels AFP-Adenovirus-transfizierter Dendritischer Zellen (DC) in vitro und in vivo zur Therapie des HCC: Einfluss der Leberfibrose/Zirrhose im Mausmodell Förderkennziffer: GO 1874/1-2

2009 - 2010

BONFOR-Promotionsförderung (Maria Gonzalez-Carmona, Georges Decker cand. med.)
Thema:
Untersuchung möglicher synergistischer, antitumoraler und immunologischer Effekte einer intratumoralen, DC-basierten Kombinationstherapie bestehend aus CD40L- und GM-CSF-exprimierenden DC in einem HCC-Mausmodell zur Therapie des HCC

2010 - 2013

Deutsche Krebshilfe Sachbeihilfe (Mitantragstellerin PD. Dr. H. Büning)
Thema:
Induktion einer spezifischen Immunantwort und Inhibition der Tumorangiogenese beim HCC durch Tumorassoziierte Antigen-beladene dendritische Zellen und Adeno-Assoziierte Virus Vektoren



Preise der Arbeitsgruppe:

10/2006

Bonner Preis für Medizin für die beste Dissertation im Fach Medizin der Universität Bonn

04/2007

Posterpreis 2007 der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin für das Gebiet Gastroenterologie

09/2007

Harald-Goebell-Auszeichnungen 2007 der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) zur Förderung des wissenschaftlichen Nachwuchses

10/2009

2. BONFOR-Preis in der Kategorie Nachwuchsgruppen im Rahmen des BONFOR-Symposiums 2009

02/2010

Posterpreis 2010 der Arbeitsgemeinschaft Gastrointestinale Onkologie (AGIO) verschiedene Young Investigator Bursaries (EASL)




Externe Kooperationspartner:

PD Dr. H. Büning, Medizinische Klinik I, Zentrum für Molekulare Medizin Köln (ZMMK)
Dr. S. Conchon, INSERM CIC04, Biothérapies Hépatiques, Université de Nantes, Frankreich
Prof. J. Prieto/ Dr. P. Sarobe/ Dr. J.J. Lasarte, Liver Unit and Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBERehd), University Navarra, Pamplona, Spanien
Zentrum für integrierte Onkologie (CIO) Köln-Bonn



Publikationen der Arbeitsgruppe:

Maria A. Gonzalez-Carmona*1, Christian Möhring*1, Robert Mahn1, Taotao Zhou1, Alexandra Bartels1, Farsaneh Sadeghlar1, Maximilian Bolch1, Annabelle Vogt1, Dominik Kaczmarek1, Dominik Heling1, Leona Dold1, Jacob Nattermann1, Vittorio Branchi2, Hanno Matthaei2, Steffen Manekeller2, Jörg C. Kalff2, Christian P. Strassburg1, Raphael U. Mohr#1, Tobias J. Weismüller#1
Systemic Chemotherapy plus Endobiliary Radiofrequency Ablation in Advanced Extrahepatic Cholangiocarcinoma.
In print

Robert Mahn1, Alexandra Tschada1, Farsaneh Sadeghlar1, Patrick Kupczyk2, Carsten Meyer2, Marieta Toma3, Petra Knipper4, Tim Glowka4, Steffen Manekeller4, Jörg Kalff4, Christian P. Strassburg1 and Maria A. Gonzalez-Carmona1
Cabozantinib after sorafenib failure in late recurrent hepatocellular carcinoma after living-donor liver transplantation: a case report.
In print

Maria A Gonzalez-Carmona, Therapie Handbuch, Kapitel: gutartige Lebertumoren.
In print

Robert Mahn1, Annabelle Vogt1, Patrick Kupczyk1, Farsaneh Sadeghlar1, Katrin van Beekum1, Robert Hüneburg1, Carsten Meyer2, Marieta Toma3, Hojjat Ahmadzadehfar3 4, Markus Essler5, Hanno Matthaei6, Philipp Lingohr6, Jörg C Kalff6, Christian P Strassburg1, Maria A Gonzalez-Carmona1
Programmed cell death protein 1 (PD-1)-inhibition in hepatocellular carcinoma (HCC): a single center experience.
Scand J Gastroenterol. 2020 Sep;55(9):1057-1062

Farsaneh Sadeghlar1*, Annabelle Vogt1*, Raphael U. Mohr1, Robert Mahn1, Katrin van Beekum1, Miroslaw Kornek1, Tobias J. Weismüller1, Vittorio Branchi2, Hanno Matthaei2, Marieta Toma3, IGH Schmidt-Wolf4, Jörg C. Kalff2, Christian P. Strassburg1 and Maria A. González-Carmona1.
Induction of Cytotoxic Effector Cells towards Cholangiocellular, Pancreatic, and Colorectal Tumor Cells by Activation of the Immune Checkpoint CD40/CD40L on Dendritic Cells.
Cancer Immunology, Immunotherapy/Journal code: 262_2020_2746_Article - Ms code: CIIM-D-19-00359

Karin Mayer1, Selina Kiry1, Anna Yordanova2, Hojjat Ahmadzadehfar2, Florian C Gaertner2, Ralph A Bundschuh2, Markus Essler2, Maria A Gonzalez-Carmona3, Christian P Strassburg3, Hanno Matthaei4, Philipp Lingohr4, Savita Bisht1, Peter Brossart1, Georg Feldmann1
Systemic Therapy of Neuroendocrine Neoplasia: Single Center Experience from a Cohort of 110 Consecutive Cases.
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Artur Slomka1, Tudor Mocan2, Bingduo Wang3, Iuliana Nenu2, Sabine K Urban3, Maria Gonzales-Carmona3 , Ingo G H Schmidt-Wolf4, Veronika Lukacs-Kornek5, Christian P Strassburg3, Zeno Spârchez2, Miroslaw Kornek3
EVs as Potential New Therapeutic Tool/Target in Gastrointestinal Cancer and HCC.
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Daniel Pörner1, Dominik J Kaczmarek1, Dominik Heling1, Annekristin Hausen1, Raphael Mohr1, Robert Hüneburg1, Hanno Matthaei2, Tim R Glowka2, Steffen Manekeller2, Hans-Peter Fischer3, Marieta Toma3, Jacob Nattermann1, Christian P Strassburg1, Maria A Gonzalez-Carmona1, Tobias J Weismüller4
Transpapillary tissue sampling of biliary strictures: balloon dilatation prior to forceps biopsy improves sensitivity and accuracy.
Sci Rep. 2020; 10: 17423.

Sabine K Urban1 2, Hanna Sänger2 3, Marcin Krawczyk24, Henrike Julich-Haertel2, Arnulf Willms5, Joanna Ligocka6, Mikel Azkargorta7, Tudor Mocan8, Christoph Kahlert9, Beata Kruk4, Krzysztof Jankowski10, Waldemar Patkowski6, Marek Krawczyk6, Krzysztof Zieniewicz6, Waclaw Holówko6, Lukasz Krupa11, Mateusz Rzucidlo11, Krzysztof Gutkowski11, Wojciech Wystrychowski12, Robert Król12, Joanna Raszeja-Wyszomirska13, Artur Slomka14, Robert Schwab5, Aliona Wöhler5, Maria A Gonzalez-Carmona1, Sebastian Gehlert15, Zeno Sparchez8, Jesus M Banales16, Christian P Strassburg1, Frank Lammert2, Piotr Milkiewicz13 17, Miroslaw Kornek1 2
Synergistic effects of extracellular vesicle phenotyping and AFP in hepatobiliary cancer differentiation.
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Marius Freytag1, Ulrich Herrlinger2, Stefan Hauser3, Franz G Bauernfeind4, Maria A Gonzalez-Carmona5 , Jennifer Landsberg6, Jens Buermann7, Hartmut Vatter8, Tobias Holderried4, Thorsten Send9, Martin Schumacher4, Arne Koscielny7, Georg Feldmann4, Mario Heine4, Dirk Skowasch10, Niklas Schäfer2, Benjamin Funke1, Michael Neumann1, Ingo G H Schmidt-Wolf 11.
Higher number of multidisciplinary tumor board meetings per case leads to improved clinical outcome.
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Laura K Esser1, Vittorio Branchi2, Sonia Leonardelli3, Natalie Pelusi1, Adrian G Simon1, Niklas Klümper4, Jörg Ellinger4, Stefan Hauser4, Maria A Gonzalez-Carmona5, Manuel Ritter 4 , Glen Kristiansen 1 , Hubert Schorle 1 , Michael Hölzel 3 , Marieta I Toma 1 Cultivation of Clear Cell Renal Cell Carcinoma Patient-Derived Organoids in an Air-Liquid Interface System as a Tool for Studying Individualized Therapy . Front Oncol. 2020; 10: 1775.

Vittorio Branchi1, Tobias J Weismüller2, Taotao Zhou2, Jonas Henn3, Alexander Semaan3, Tim R Glowka3, Maria Gonzalez-Carmona2, Christian Strassburg2, Jörg C Kalff3, Steffen Manekeller3, Hanno Matthaei3.
Surgical treatment of primary sclerosing cholangitis : Experiences from 30 years in a single center cohort with 173 consecutive patients]
Chirurg. 2020 Jun 2.

Bettina Langhans1 2, Hans Dieter Nischalke3, Benjamin Krämer3, Leona Dold3 4, Philipp Lutz3 4, Raphael Mohr3, Annabelle Vogt3, Marieta Toma5, Anna Maria Eis-Hübinger6, Jacob Nattermann3, Christian P Strassburg3, Maria Angeles Gonzalez-Carmona3 , Ulrich Spengler
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Maria Angeles Gonzalez-Carmona1 , Maximilian Bolch1, Christian Jansen1, Annabelle Vogt1, Matthias Sampels1, Raphael U Mohr1, Katrin van Beekum1, Robert Mahn1, Michael Praktiknjo1, Jacob Nattermann1, Jonel Trebicka1 2, Vittorio Branchi3, Hanno Matthaei3, Steffen Manekeller3, Jörg C Kalff3, Christian P Strassburg1, Tobias J Weismüller1
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Maria Fitria Setiawan1, Oliver Rudan1, Annabelle Vogt2, Maria A Gonzalez-Carmona2, Bettina Langhans2, Roland Schmidt-Wolf3, Francesca Garofano1, Christian P Strassburg2, Juan J Lasarte4, Noelia Casares4, Teresa Lozano4, Hans Weiher5, Ingo G H Schmidt-Wolf6.
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Maria A Gonzalez-Carmona1, Maximilian Bolch1, Christian P Strassburg1, Tobias J Weismüller1
Editorial: shining a light on cholangiocarcinoma-a new dawn for photodynamic therapy? Authors' reply.
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Anna Yordanova1, Elisabeth Eppard2, Stefan Kürpig2, Ralph A Bundschuh3, Stefan Schönberger4, Maria Gonzalez-Carmona5, Georg Feldmann6, Hojjat Ahmadzadehfar1, Markus Essler1
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