Wissenschaftliche Studien

Forschungsschwerpunkte und Projekte:

Bedeutung von CD4+ regulatorischen T-Zellen (Tregs) für die Pathogenese der Hepatitis C-Virusinfektion

Projekte AG Langhans:

Die Infektion mit dem Hepatitis C-Virus (HCV) stellt ein wichtiges Gesundheitsproblem dar, da sie oft chronisch verläuft und zu Fibrose, Leberzirrhose sowie einem hepatozellulären Karzinom (HCC) fortschreiten kann. Die Balance zwischen stimulierenden und immunsupprimierenden Mechanismen der T-Lymphozyten spielt eine wichtige Rolle für den Verlauf der HCV-Infektion. Bei chronischem Verlauf kommt es zunehmend zu einer "Ermüdung" der antiviralen T-Zellantwort, wohingegen sogenannte CD4+ regulatorische T-Zellen (Tregs) in Blut und Leber expandieren. Wir konnten zeigen, dass CD4+ Tregs in der Lage sind, die antivirale Immunantwort zu hemmen und in Hepatischen Sternzellen die Fibrogenese zu aktivieren. Letztendlich scheinen CD4+ Tregs auch die Entstehung eines HCC zu begünstigen, indem sie die NK-Zellaktivität und die anti-tumorale Immunantwort hemmen.

Moderne direkt antiviral wirksame Medikamente (engl. direct acting antivirals, DAAs) können das HC-Virus in nahezu allen Patienten erfolgreich eliminieren. Es war allerdings bislang unklar, inwieweit es auch nach DAA-induzierter HCV-Elimination zu einer Normalisierung der Tregs kommt. Wir konnten allerdings zeigen, dass DAAs die erhöhte Frequenz und den Aktivierungsstatus von Tregs auch lange nach HCV-Eradikation nicht normalisieren. Tregs könnten somit auch nach "Heilung" der Hepatitis C wichtige Funktionen des Immunsystems modulieren und zu einem erhöhten HCC-Risiko beitragen.

Die hohen Therapiekosten moderner DAA-Therapien begrenzen jedoch die Möglichkeit einer Behandlung - besonders für die Patienten, die sie in den Ländern mit der höchsten Prävalenz am dringendsten benötigen. Zudem wird die HCV-Infektion bei den meisten betroffenen Personen immer noch nicht diagnostiziert, und eine durch die Behandlung erreichte Viruselimination schützt nicht vor einer Reinfektion. Somit stellt die Entwicklung eines prophylaktischen Impfstoffs eine notwendige Bedingung dar, um die globale Bedrohung durch HCV zu kontrollieren. Ein erfolgreicher Kandidat für eine prophylaktische HCV-Vakzine muss eine starke humorale und zelluläre Immunantwort induzieren. In enger Kooperation mit der Uniklinik Köln (Prof. Dr. Florian Klein, Dr. Leona Dold) und dem Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung Braunschweig/Hamburg (Prof. Dr. T. Pietschmann) sollen Vakzinierungsstrategien entwickelt werden, die die zelluläre und humorale Immunantwort auf HCV-Epitope lenken, die besser erhalten bleiben und dadurch kreuzreagierenden Schutz vermitteln.

Drittmittelförderung der Arbeitsgruppe:

Kooperationspartner

PD Dr. med. M. Gonzalez-Carmona, Ambulanz für Onkologische Gastroenterologie, CIO, UKB
Prof Dr. I. Schmidt-Wolf, CIO, UKB
PD Dr. med. S. Manekeller, Chirurgische Klinik, UKB
Prof. Dr. A. Hörauf / Dr. rer. nat. L. Layland, Institut für Medizinische Mikrobiologie, Immunologie und Parasitologie, UKB
Prof. Dr. Florian Klein, Klinik I für Innere Medizin, Universitätsklinik Köln
Prof. Dr. T. Pietschmann, Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung, Hannover
Prof. Dr. J. Schultze, Abteilung Genomics and Immunoregulation, LIMES Institut, Universität Bonn

Publikationen der Arbeitsgruppe:

Langhans B, Spengler U. Reply to: "In HIV/HCV co-infected patients T regulatory and myeloid derived suppressor cells persist after successful treatment with directly acting antivirals". J Hepatol. 2017 Aug;67(2):424-425.

Langhans B, Nischalke HD, Krämer B, Hausen A, Dold L, van Heteren P, Hüneburg R, Nattermann J, Strassburg CP, Spengler U. Increased peripheral CD4+ regulatory T cells persist after successful direct-acting antiviral treatment of chronic hepatitis C. J Hepatol. 2017 May;66(5):888-896

Lutz P, Krämer B, Kaczmarek DJ, Hübner MP, Langhans B, Appenrodt B, Lammert F, Nattermann J, Hoerauf A, Strassburg CP, Spengler U, Nischalke HD. A variant in the nuclear dot protein 52kDa gene increases the risk for spontaneous bacterial peritonitis in patients with alcoholic liver cirrhosis. Dig Liver Dis. 2016 Jan;48(1):62-8.

Langhans B, Alwan AW, Krämer B, Glässner A, Lutz P, Strassburg CP, Nattermann J, Spengler U. Regulatory CD4+ T cells modulate the interaction between NK cells and hepatic stellate cells by acting on either cell type. J Hepatol. 2015 Feb;62(2):398-404.

Lutz P, Berger C, Langhans B, Grünhage F, Appenrodt B, Nattermann J, Lammert F, Hoerauf A, Sauerbruch T, Strassburg CP, Spengler U, Nischalke HD. A farnesoid X receptor polymorphism predisposes to spontaneous bacterial peritonitis. Dig Liver Dis. 2014 Nov;46(11):1047-50.

Nischalke HD, Berger C, Lutz P, Langhans B, Wolter F, Eisenhardt M, Krämer B, Kokordelis P, Glässner A, Müller T, Rosendahl J, Fischer J, Berg T, Grünhage F, Leifeld L, Soyka M, Nattermann J, Sauerbruch T, Stickel F, Spengler U. Influence of the CXCL1 rs4074 A allele on alcohol induced cirrhosis and HCC in patients of European descent. PLoS One. 2013 Nov 18;8(11):e80848.

Langhans B, Spengler U.Reply to: "Controversy on the role of Foxp3? regulatory T cells in fibrogenesis in chronic hepatitis C virus infections". J Hepatol. 2014 Jan;60(1):232-4.

Langhans B, Krämer B, Louis M, Nischalke HD, Hüneburg R, Staratschek-Jox A, Odenthal M, Manekeller S, Schepke M, Kalff J, Fischer HP, Schultze JL, Spengler U. Intrahepatic IL-8 producing Foxp3?CD4? regulatory T cells and fibrogenesis in chronic hepatitis C. J Hepatol. 2013 Aug;59(2):229-35.

Langhans B, Nischalke HD, Arndt S, Braunschweiger I, Nattermann J, Sauerbruch T, Spengler U. Ribavirin exerts differential effects on functions of Cd4+ Th1, Th2, and regulatory T cell clones in hepatitis C. PLoS One. 2012;7(7):e42094.

Coenen M, Nischalke HD, Krämer B, Langhans B, Glässner A, Schulte D, Körner C, Sauerbruch T, Nattermann J, Spengler U. Hepatitis C virus core protein induces fibrogenic actions of hepatic stellate cells via toll-like receptor 2. Lab Invest. 2011 Sep;91(9):1375-82.

Langhans B, Kupfer B, Braunschweiger I, Arndt S, Schulte W, Nischalke HD, Nattermann J, Oldenburg J, Sauerbruch T, Spengler U. Interferon-lambda serum levels in hepatitis C. J Hepatol. 2011 May;54(5):859-65.

Langhans B, Braunschweiger I, Arndt S, Schulte W, Satoguina J, Layland LE, Vidovic N, Hoerauf A, Oldenburg J, Sauerbruch T, Spengler U. Core-specific adaptive regulatory T-cells in different outcomes of hepatitis C. Clin Sci (Lond). 2010 Apr 20;119(2):97-109.

Krämer B, Schulte D, Körner C, Zwank C, Hartmann A, Michalk M, Söhne J, Langhans B, Nischalke HD, Coenen M, Möhl C, Vogt A, Hennenberg M, Sauerbruch T, Spengler U, Nattermann J. Regulation of NK cell trafficking by CD81. Eur J Immunol. 2009 Dec;39(12):3447-58.

Schulte D, Vogel M, Langhans B, Krämer B, Körner C, Nischalke HD, Steinberg V, Michalk M, Berg T, Rockstroh JK, Sauerbruch T, Spengler U, Nattermann J. The HLA-E(R)/HLA-E(R) genotype affects the natural course of hepatitis C virus (HCV) infection and is associated with HLA-E-restricted recognition of an HCV-derived peptide by interferon-gamma-secreting human CD8(+) T cells. J Infect Dis. 2009 Nov 1;200(9):1397-401.

Klotz L, Burgdorf S, Dani I, Saijo K, Flossdorf J, Hucke S, Alferink J, Nowak N, Beyer M, Mayer G, Langhans B, Klockgether T, Waisman A, Eberl G, Schultze J, Famulok M, Kolanus W, Glass C, Kurts C, Knolle PA. The nuclear receptor PPAR gamma selectively inhibits Th17 differentiation in a T cell-intrinsic fashion and suppresses CNS autoimmunity. J Exp Med. 2009 Sep 28;206(10):2079-89.

Nattermann J, Zimmermann H, Iwan A, von Lilienfeld-Toal M, Leifeld L, Nischalke HD, Langhans B, Sauerbruch T, Spengler U. Hepatitis C virus E2 and CD81 interaction may be associated with altered trafficking of dendritic cells in chronic hepatitis C. Hepatology. 2006; 44:945-54. Langhans B, Braunschweiger I, Nischalke HD, Nattermann J, Sauerbruch S, Spengler U.
Presentation of the HCV-derived lipopeptide LP20-44 by dendritic cells enhances function of in vitro-generated CD4+ T cells via up-regulation of TLR2. Vaccine. 2006; 24:3066-75.

Nattermann J, Feldmann G, Ahlenstiel G, Langhans B, Sauerbruch T, Spengler U. Surface expression and cytolytic function of natural killer cell receptors is altered in chronic hepatitis C. Gut. 2006; 55:869-77.

Langhans B, Ahrendt M, Nattermann J, Sauerbruch T, Spengler U. Comparative study of NK cell-mediated cytotoxicity using radioactive and flow cytometric cytotoxicity assays. J Immunol Methods. 2005; 306:161-8.

Langhans B, Schweitzer S, Braunschweiger I, Schulz M, Sauerbruch T, Spengler U. Cytotoxic capacity of hepatitis C virus (HCV)--specific lymphocytes after in vitro immunization with HCV-derived lipopeptides. Cytometry A. 2005; 65:59-68.

Nattermann J, Schneiders AM, Leifeld L, Langhans B, Schulz M, Inchauspe G, Matz B, Brackmann HH, Houghton M, Sauerbruch T, Spengler U.. Serum antibodies against the hepatitis C virus E2 protein mediate antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC). J Hepatol. 2005; 42:499-504.

Langhans B, Braunschweiger I, Schweitzer S, Sauerbruch T, Spengler U. Primary immunisation of hepatitis C virus (HCV)-specific antibody producing B cells by lipidated peptides. Vaccine. 2004; 22:1441-7.

Langhans B, Schweitzer S, Nischalke HD, Braunschweiger I, Sauerbruch T, Spengler U. Hepatitis C virus-derived lipopeptides differentially induce epitope-specific immune responses in vitro. J Infect Dis. 2004; 189:248-53.

Langhans B, Braunschweiger I, Schweitzer S, Jung G, Inchauspe G, Sauerbruch T, Spengler U. Lipidation of T helper sequences from hepatitis C virus core significantly enhances T-cell activity in vitro. Immunology. 2001; 102:460-5.

Schweitzer S, Schneiders AM, Langhans B, Kraas W, Jung G, Vidalin O, Inchauspe G, Sauerbruch T, Spengler U. Flow cytometric analysis of peptide binding to major histocampatibility complex class I for hepatitis C virus core T-cell epitopes. Cytometry. 2000; 41:271-8.

Langhans, B, M. Lechmann, H. Ihlenfeldt, G. Jung, G. Giers, S. Schweitzer, M. El Bakri, T. Sauerbruch, and U. Spengler. A hepatitis C virus (HCV) core protein derived peptide inhibits HCV specific lymphocyte proliferation. Eur J Med Res. 2000; 5:115-20.

Lechmann M, Woitas RP, Langhans B, Kaiser K, Ihlenfeldt HG. Jung G, Sauerbruch T, Spengler U. Decreased frequency of HCV core-specific peripheral blood mononuclear cells with type 1 cytokine secretion in chronic hepatitis C. J Hepatol. 1999; 31:971-8.

Spengler U, Lechmann M, Irrgang B, Dumoulin FL, Sauerbruch T. Immune responses in hepatitis C virus infection. J Hepatol. 1996; 24:20.