Wissenschaftliche Studien

Forschungsschwerpunkte und Projekte:

Immuntherapie des HCC

Projekte AG Gonzalez:

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist die fünfhäufigste Tumorerkrankung weltweit. Unabhängig von der Ätiologie ist die Entstehung eines HCC eine der schwerwiegendsten Komplikationen der Leberzirrhose. Das HCC stellt außerdem die häufigste Todesursache bei Leberzirrhose dar. Trotz der Fortschritte in Diagnostik und Therapie ist die Prognose des HCC immer noch infaust. Die verfügbaren Behandlungsmethoden sind für die meist fortgeschrittenen HCC ungeeignet, so dass effektivere HCC-Therapien dringend benötigt werden.

Eine sehr attraktive Strategie zur Bekämpfung von Tumorerkrankungen wie dem HCC sind immuntherapeutische Ansätze mit Dendritischen Zellen (DC), die - beladen mit Tumor-assoziierten Antigenen (TAA) - Tumor-spezifische zytotoxische T-Zellantworten induzieren. In eigenen Vorarbeiten konnten wir durch DC, die mit dem HCC-assoziierten Tumorantigen, alpha-Fetoprotein (AFP), beladen wurden, eine spezifische T-Zell-vermittelte Immunantwort gegen AFP-exprimierende HCC-Zellen erzielen. In der klinischen Anwendung hat sich diese Therapiestrategie jedoch bisher als wenig effektiv erwiesen. Das Labor für molekulare Therapieforschung und Immuntherapie der Medizinischen Klinik und Poliklinik I beschäftigt sich daher mit der Entwicklung und der Optimierung immunologischer Therapieansätze zur Behandlung des HCC.

Das Vorhandensein eines immunsuppressiven Tumormilieus wird beim HCC wie auch bei anderen soliden Tumoren als wahrscheinlichste Erklärung für die geringe in vivo Wirksamkeit der DC-vermittelten Immuntherapien angeführt. Dieser Limitation kann durch Einbringung von Th1-inflammatorischen Zytokinen wie z.B. Interleukin (IL)-12 oder IL-2, sowie potenten kostimulatorischen Moleküle wie CD40Ligand (CD40L) begegnet werden. Zur Optimierung der Wirksamkeit einer Vakzinierung mit TAA-beladenen DC wird die gleichzeitige Gabe von kostimulatorischen Molekül- oder Zytokin- (wie CD40L, IL-12, IL-2 und GM-CSF)-exprimierenden Adenoviren erforscht. Unsere ersten Daten hierbei zeigen, dass die intratumorale Behandlung mit CD40L-exprimierenden DC eine signifikante von CD4+/CD8+-T-Zellen abhängige Tumorregression von etablierten HCC-Tumoren induzieren kann. Durch die intratumorale Überexpression von immunstimulatorischen Zytokinen im HCC soll die immunsuppressive Umgebung des Tumors in ein inflammatorisches Tumormilieu verwandelt werden. Der möglicherweise bereits durch diese Maßnahme vermittelte anti-tumorale Effekt soll durch die Einbringung von TAA-beladenen DC, die HCC-spezifische, zytotoxische T-Zellen (CTL) induzieren, verstärkt werden. Die so aktivierten CTL sollten in dem durch die Überexpression von IL-12 bzw. CD40L induzierten inflammatorischen Tumormilieu eine deutlich effektivere anti-tumorale Immunantwort vermitteln können als dies bisher - unter den im Tumor vorherrschenden immunsuppressiven Bedingungen – möglich war.

Da die meisten HCC auf dem Boden einer Leberfibrose/-zirrhose entstehen, wird derzeit in unserer Arbeitsgruppe der Einfluss der Leberfibrose/-zirrhose auf die DC-basierte Immuntherapie des HCC in einem Fibrosemodell der Leber in vivo untersucht. HCC-Zellen besitzen eine hohe Mutationsrate, wodurch sich im Verlauf der Therapie Therapie-resistente Tumorzellsubpopulationen ausbilden. Daher sind multimodale Kombinationstherapien Monotherapien vorzuziehen. Aufgrund der ausgeprägten Neoangiogenese im HCC, erscheint die Kombination von Immuntherapie und Anti-Angiogenese sinnvoll. Daher werden immunologische Ansätze gegen die Tumorangiogenese oder anti-angiogene Faktoren in der Leber ebenfalls erprobt und mit dem oben beschriebenen immuntherapeutischen Ansatz kombiniert und im Hinblick auf synergistische, anti-tumorale Effekte untersucht.

Die Ergebnisse werden die Grundlage für klinische Studien zur Immuntherapie für Patienten mit fortgeschrittenem HCC bilden.

Drittmittelförderung der Arbeitsgruppe:

Preise der Arbeitsgruppe:

Externe Kooperationspartner:

PD Dr. H. Büning, Medizinische Klinik I, Zentrum für Molekulare Medizin Köln (ZMMK)
Dr. S. Conchon, INSERM CIC04, Biothérapies Hépatiques, Université de Nantes, Frankreich
Prof. J. Prieto/ Dr. P. Sarobe/ Dr. J.J. Lasarte, Liver Unit and Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBERehd), University Navarra, Pamplona, Spanien
Zentrum für integrierte Onkologie (CIO) Köln-Bonn

Publikationen der Arbeitsgruppe:

Robert Mahn¹, Annabelle Vogt¹, Patrick Kupczyk¹, Farsaneh Sadeghlar¹, Katrin van Beekum¹, Robert Hüneburg¹, Carsten Meyer², Marieta Toma³, Hojjat Ahmadzadehfar^{3 4}, Markus Essler⁵, Hanno Matthaei⁶, Philipp Lingohr⁶, Jörg C Kalff⁶, Christian P Strassburg¹, Maria A Gonzalez-Carmona¹
Programmed cell death protein 1 (PD-1)-inhibition in hepatocellular carcinoma (HCC): a single center experience.
Scand J Gastroenterol. 2020 Sep;55(9):1057-1062

Farsaneh Sadeghlar^1*, Annabelle Vogt^1*, Raphael U. Mohr¹, Robert Mahn¹, Katrin van Beekum¹, Miroslaw Kornek¹, Tobias J. Weismüller¹, Vittorio Branchi², Hanno Matthaei², Marieta Toma³, IGH Schmidt-Wolf⁴, Jörg C. Kalff², Christian P. Strassburg¹ and Maria A. González-Carmona¹.
Induction of Cytotoxic Effector Cells towards Cholangiocellular, Pancreatic, and Colorectal Tumor Cells by Activation of the Immune Checkpoint CD40/CD40L on Dendritic Cells.
Cancer Immunology, Immunotherapy/Journal code: 262_2020_2746_Article - Ms code: CIIM-D-19-00359

Karin Mayer¹, Selina Kiry¹, Anna Yordanova², Hojjat Ahmadzadehfar², Florian C Gaertner², Ralph A Bundschuh², Markus Essler², Maria A Gonzalez-Carmona³, Christian P Strassburg³, Hanno Matthaei⁴, Philipp Lingohr⁴, Savita Bisht¹, Peter Brossart¹, Georg Feldmann¹
Systemic Therapy of Neuroendocrine Neoplasia: Single Center Experience from a Cohort of 110 Consecutive Cases.
Int J Endocrinol. 2020 Jan 31;2020:1491475.

Artur Slomka¹, Tudor Mocan², Bingduo Wang³, Iuliana Nenu², Sabine K Urban³, Maria Gonzales-Carmona³ , Ingo G H Schmidt-Wolf⁴, Veronika Lukacs-Kornek⁵, Christian P Strassburg³, Zeno Spârchez², Miroslaw Kornek³
EVs as Potential New Therapeutic Tool/Target in Gastrointestinal Cancer and HCC.
Cancers(basel) 2020 Oct 17;12(10):3019.

Daniel Pörner¹, Dominik J Kaczmarek¹, Dominik Heling¹, Annekristin Hausen¹, Raphael Mohr¹, Robert Hüneburg¹, Hanno Matthaei², Tim R Glowka², Steffen Manekeller², Hans-Peter Fischer³, Marieta Toma³, Jacob Nattermann¹, Christian P Strassburg¹, Maria A Gonzalez-Carmona¹, Tobias J Weismüller⁴
Transpapillary tissue sampling of biliary strictures: balloon dilatation prior to forceps biopsy improves sensitivity and accuracy.
Sci Rep. 2020; 10: 17423.

Sabine K Urban^{1 2}, Hanna Sänger^{2 3}, Marcin Krawczyk²⁴, Henrike Julich-Haertel², Arnulf Willms⁵, Joanna Ligocka⁶, Mikel Azkargorta⁷, Tudor Mocan⁸, Christoph Kahlert⁹, Beata Kruk⁴, Krzysztof Jankowski¹⁰, Waldemar Patkowski⁶, Marek Krawczyk⁶, Krzysztof Zieniewicz⁶, Waclaw Holówko⁶, Lukasz Krupa¹¹, Mateusz Rzucidlo¹¹, Krzysztof Gutkowski¹¹, Wojciech Wystrychowski¹², Robert Król¹², Joanna Raszeja-Wyszomirska¹³, Artur Slomka¹⁴, Robert Schwab⁵, Aliona Wöhler⁵, Maria A Gonzalez-Carmona¹, Sebastian Gehlert¹⁵, Zeno Sparchez⁸, Jesus M Banales¹⁶, Christian P Strassburg¹, Frank Lammert², Piotr Milkiewicz^{13 17}, Miroslaw Kornek^{1 2}
Synergistic effects of extracellular vesicle phenotyping and AFP in hepatobiliary cancer differentiation.
Liver International. 2020;00:1-14

Marius Freytag¹, Ulrich Herrlinger², Stefan Hauser³, Franz G Bauernfeind⁴, Maria A Gonzalez-Carmona⁵ , Jennifer Landsberg⁶, Jens Buermann⁷, Hartmut Vatter⁸, Tobias Holderried⁴, Thorsten Send⁹, Martin Schumacher⁴, Arne Koscielny⁷, Georg Feldmann⁴, Mario Heine⁴, Dirk Skowasch¹⁰, Niklas Schäfer², Benjamin Funke¹, Michael Neumann¹, Ingo G H Schmidt-Wolf ¹¹.
Higher number of multidisciplinary tumor board meetings per case leads to improved clinical outcome.
BMC Cancer. 2020 Apr 28;20(1):355.

Laura K Esser¹, Vittorio Branchi², Sonia Leonardelli³, Natalie Pelusi¹, Adrian G Simon¹, Niklas Klümper⁴, Jörg Ellinger⁴, Stefan Hauser⁴, Maria A Gonzalez-Carmona⁵, Manuel Ritter 4 , Glen Kristiansen 1 , Hubert Schorle 1 , Michael Hölzel 3 , Marieta I Toma 1 Cultivation of Clear Cell Renal Cell Carcinoma Patient-Derived Organoids in an Air-Liquid Interface System as a Tool for Studying Individualized Therapy . Front Oncol. 2020; 10: 1775.

Vittorio Branchi¹, Tobias J Weismüller², Taotao Zhou², Jonas Henn³, Alexander Semaan³, Tim R Glowka³, Maria Gonzalez-Carmona², Christian Strassburg², Jörg C Kalff³, Steffen Manekeller³, Hanno Matthaei³.
Surgical treatment of primary sclerosing cholangitis : Experiences from 30 years in a single center cohort with 173 consecutive patients]
Chirurg. 2020 Jun 2.

Bettina Langhans^{1 2}, Hans Dieter Nischalke³, Benjamin Krämer³, Leona Dold^{3 4}, Philipp Lutz^{3 4}, Raphael Mohr³, Annabelle Vogt³, Marieta Toma⁵, Anna Maria Eis-Hübinger⁶, Jacob Nattermann³, Christian P Strassburg³, Maria Angeles Gonzalez-Carmona³ , Ulrich Spengler
Role of regulatory T cells and checkpoint inhibition in hepatocellular carcinoma.
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Regina M Hillebrand¹, Annabelle Vogt², Christian P Strassburg², Maria A Gonzalez-Carmona², Ingo G H Schmidt-Wolf³
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Maria Angeles Gonzalez-Carmona¹ , Maximilian Bolch¹, Christian Jansen¹, Annabelle Vogt¹, Matthias Sampels¹, Raphael U Mohr¹, Katrin van Beekum¹, Robert Mahn¹, Michael Praktiknjo¹, Jacob Nattermann¹, Jonel Trebicka^{1 2}, Vittorio Branchi³, Hanno Matthaei³, Steffen Manekeller³, Jörg C Kalff³, Christian P Strassburg¹, Tobias J Weismüller¹
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Maria Fitria Setiawan¹, Oliver Rudan¹, Annabelle Vogt², Maria A Gonzalez-Carmona², Bettina Langhans², Roland Schmidt-Wolf³, Francesca Garofano¹, Christian P Strassburg², Juan J Lasarte⁴, Noelia Casares⁴, Teresa Lozano⁴, Hans Weiher⁵, Ingo G H Schmidt-Wolf⁶.
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Evolution of nodule stiffness might predict response to local ablative therapy: A series of patients with hepatocellular carcinoma.
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Nora Schweitzer¹, Mareike Fischer^{1 2}, Martha M Kirstein¹, Sarah Berhane³, Martina Kottas⁴, Marianne Sinn⁵, Maria A Gonzalez-Carmona⁶, Zeynep Balta⁶, Tobias J Weismüller⁶, Christian P Strassburg⁶, Tanja Reineke-Plaaß⁷, Hüseyin Bektas⁸, Michael P Manns¹, Philip Johnson³, Arndt Weinmann^{9 10} , Arndt Vogel¹
Risk estimation for biliary tract cancer: Development and validation of a prognostic score.
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Anna Yordanova¹, Elisabeth Eppard², Stefan Kürpig², Ralph A Bundschuh³, Stefan Schönberger⁴, Maria Gonzalez-Carmona⁵, Georg Feldmann⁶, Hojjat Ahmadzadehfar¹, Markus Essler¹
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Yordanova A, Mayer K, Brossart P, Gonzalez-Carmona MA, Strassburg CP, Essler M, Ahmadzadehfar H.
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Yordanova A, Ahmadzadehfar H, Gonzalez-Carmona M, Strassburg C, Mayer K, Feldmann G, Schmidt-Wolf I, Lingohr P, Fischer S, Kristiansen G, Essler M.
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High-intensity focused ultrasound (HIFU) for pancreatic carcinoma: evaluation of feasibility, reduction of tumour volume and pain intensity.
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Milka Marinova¹, Maximilian Rauch², Martin Mücke^{3 4}, Roman Rolke⁵, Maria A Gonzalez-Carmona⁶, Jana Henseler², Henning Cuhls³, Lukas Radbruch³, Christian P Strassburg⁶, Lian Zhang⁷ , Hans H Schild 2 , Holger M Strunk 2 High-intensity focused ultrasound (HIFU) for pancreatic carcinoma: evaluation of feasibility, reduction of tumour volume and pain intensity . Eur Radiol. 2016 Nov;26(11):4047-4056.

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Michaela Granzow¹, Robert Schierwagen, Sabine Klein, Benita Kowallick, Sebastian Huss, Markus Linhart, Irela G Reza Mazar, Jan Görtzen, Annabelle Vogt, Frank A Schildberg, Maria A Gonzalez-Carmona, Alexandra Wojtalla, Benjamin Krämer, Jacob Nattermann, Sören V Siegmund, Nikos Werner, Dieter O Fürst, Wim Laleman, Percy Knolle, Vijay H Shah, Tilman Sauerbruch, Jonel Trebicka.
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Patient-derived dendritic cells transduced with an a-fetoprotein-encoding adenovirus and co-cultured with autologous cytokine-induced lymphocytes induce a specific and strong immune response against hepatocellular carcinoma cells.
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